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CONTRÔLE DE LA CONTAMINATION PAR LES ENDOTOXINES SUR LES GANTS DE SALLE BLANCHE STÉRILES

Les produits pharmaceutiques injectables ou les dispositifs médicaux implantables contaminés par des endotoxines peuvent provoquer une réaction très grave chez le patient.

La contamination par des endotoxines de lots de solutions injectables ou d'implants peut également avoir des conséquences financières importantes pour le fabricant.

Par conséquent, la surveillance de la contamination par les endotoxines sur les gants stériles en nitrile et les gants en latex utilisés en salles blanches est une préoccupation majeure pour les environnements critiques, notamment l'industrie des dispositifs médicaux implantables et l'industrie pharmaceutique.

Que sont les endotoxines bactériennes et quel est leur impact ?

Que sont les endotoxines bactériennes ?

Les endotoxines, également appelées lipopolysaccharides (LPS), sont des composants de la membrane externe des bactéries Gram négatif. Parmi les exemples de bactéries Gram négatif, on peut citer Escherichia coli, Salmonella, Legionella et Neisseria.

Figure 1 – Paroi cellulaire des bactéries Gram positives et Gram négatives

Les bactéries Gram négatif sont largement présentes dans l'environnement, notamment dans les systèmes aquatiques et le tube digestif. Des endotoxines peuvent être libérées lors de la lyse de ces bactéries et peuvent persister même après la mort des bactéries.

Quelles sont les conséquences d'une contamination par les endotoxines ?

Les endotoxines bactériennes peuvent activer le système immunitaire humain et animal et déclencher une réaction inflammatoire. Selon le niveau d'exposition, cette réaction peut aller de la fièvre à des réactions systémiques plus graves.

La fièvre est l'une des réponses caractéristiques à l'exposition aux endotoxines. C'est pourquoi les endotoxines bactériennes sont classées comme pyrogènes, des substances capables de provoquer une élévation de la température corporelle.

Lorsque des endotoxines pénètrent dans la circulation sanguine, une exposition importante peut déclencher de graves réactions inflammatoires systémiques. C'est pourquoi le contrôle des endotoxines est particulièrement important pour les médicaments injectables et autres produits destinés à entrer en contact avec la circulation sanguine.

Dans les environnements critiques comme celui de l'industrie pharmaceutique, la surveillance des endotoxines est essentielle. Elle est particulièrement importante pour la production d'eau de qualité pharmaceutique, de médicaments parentéraux et injectables, notamment les solutions pour perfusion et dialyse, ainsi que de dispositifs médicaux implantables.

Réduction des niveaux d'endotoxines sur les gants de salle blanche

Les endotoxines sont connues pour être la source la plus courante de pyrogènes dans les produits pharmaceutiques et les dispositifs médicaux.

Les endotoxines sont des résidus membranaires de bactéries Gram négatif, largement présentes dans l'environnement. De plus, elles sont très résistantes aux procédés de désinfection ou de stérilisation, y compris l'irradiation gamma.

C’est pourquoi la charge microbienne des gants en nitrile et en latex doit être limitée autant que possible avant la stérilisation.

La charge microbienne correspond à la population de micro-organismes viables présents sur ou dans un produit. Les sources potentielles de charge microbienne lors de la fabrication de gants comprennent :

• Matières premières et eau de procédé utilisées lors de la fabrication.
• Opérateurs impliqués dans le processus de fabrication.
• Opérations de nettoyage et d'emballage des gants.

La charge microbienne des gants stériles SHIELD Scientific est testée par un laboratoire externe indépendant conformément à la norme ISO 11737-1 dans le cadre du processus de contrôle qualité SHIELD Scientific .

Pour les applications critiques, il peut donc être nécessaire de prendre en compte à la fois la stérilité et le contrôle des endotoxines lors du choix des matériaux et des équipements de protection susceptibles de contribuer à la contamination du produit.

Stérilité : Pour les gants stérilisés par irradiation, le procédé de stérilisation doit être validé afin d’atteindre le niveau d’assurance de stérilité (NAS) spécifié. La norme ISO 11137-2 définit les méthodes permettant de déterminer la dose de stérilisation requise pour atteindre un NAS de 10⁻⁶.

Figure 2 – Gants stériles SHIELDskin XTREME™ sachet en PE avec indicateur de stérilisation

Contrôle des endotoxines : Stérilisation et contrôle des endotoxines sont deux choses différentes. La stérilisation vise à éliminer les micro-organismes viables, tandis que les endotoxines bactériennes peuvent persister même après la destruction des micro-organismes. Il est donc important de contrôler la charge microbienne et les niveaux d’endotoxines tout au long du processus de fabrication des gants, notamment par des mesures de lavage et de propreté appropriées avant la stérilisation.

Pourquoi est-il important de contrôler les niveaux d'endotoxines sur les gants stériles pour salles blanches ?

La stérilité et le faible taux d'endotoxines sont deux aspects distincts de la maîtrise de la contamination. Un gant stérile a subi un processus de stérilisation validé pour contrôler les micro-organismes viables, mais cela ne garantit pas nécessairement un faible taux d'endotoxines.

Pour les fabricants de produits pharmaceutiques et de dispositifs médicaux implantables, la contamination par les endotoxines doit donc être prise en compte tout au long du processus de production, des matières premières aux produits finis, y compris les équipements de protection portés par les opérateurs de salles blanches.

En effet, la main gantée peut être en contact direct avec les solutions injectables ou leurs contenants et les dispositifs médicaux implantables. Les gants constituent donc une source potentielle de contamination.

Figure 3 – Opérateur changeant l’aiguille d’une machine de remplissage tout en portant deux paires (double gantage) de gants stériles SHIELD Scientific

Les gants standard en nitrile et en latex à usage unique subissent un traitement minimal après les étapes de trempage et de séchage. Leur niveau de propreté peut donc ne pas convenir aux applications en salle blanche. Une contamination par des bactéries Gram négatif avant stérilisation peut contribuer à une contamination résiduelle par des endotoxines. Même pour les gants stériles destinés aux salles blanches, la stérilité seule ne renseigne pas sur le niveau d'endotoxines.

De plus, les particules peuvent être des vecteurs potentiels d'endotoxines. Le choix de gants pour salles blanches présentant des niveaux de particules faibles et contrôlés peut donc contribuer à réduire le risque de transfert d'endotoxines associées aux particules et à soutenir la stratégie globale de contrôle de la contamination.

Par conséquent, le choix de gants stériles pour salles blanches à faible teneur en endotoxines (≤ 20 UE par paire, conformément à la norme EN 455-3:2023) contribue à la maîtrise de la contamination par les endotoxines. Les analyses par lot fournissent des informations complémentaires spécifiques à chaque lot sur les niveaux d'endotoxines.

Comment contrôle-t-on le niveau d'endotoxines dans les gants stériles de salles blanches ?

Cadre réglementaire relatif à la contamination des gants stériles par les endotoxines

L’annexe I des BPF de l’Union européenne est l’un des principaux documents régissant la fabrication et le contrôle des médicaments. Ce document fournit des lignes directrices pour la fabrication de médicaments stériles, fondées sur de la gestion des risques qualité (GRQ) , dans le but de prévenir la contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes du produit final. Il exige également des fabricants qu’ils mettent en œuvre une stratégie de maîtrise de la contamination (SMC) afin d’identifier les points critiques de contrôle et d’évaluer l’efficacité des mesures de maîtrise de la contamination. Dans le cadre de cette approche fondée sur les risques, l’utilisation de gants stériles pour salles blanches doit donc être envisagée lorsqu’ils peuvent constituer une source potentielle de contamination.

La norme EN 455-3:2023 (Gants médicaux à usage unique – Partie 3 : Exigences et essais d’évaluation biologique) spécifie les exigences relatives à l’évaluation des endotoxines bactériennes. Les taux d’endotoxines sont exprimés en unités d’endotoxines (UE) par paire de gants. Pour les gants stériles étiquetés « faible teneur en endotoxines », la teneur en endotoxines ne doit pas dépasser 20 UE par paire. Les essais sont réalisés conformément aux méthodes d’essai des endotoxines bactériennes de la Pharmacopée européenne, Monographie 2.6.14.

Méthodes de détection des endotoxines bactériennes

Les tests de détection des endotoxines bactériennes (BET) reposent traditionnellement sur le lysat d'amébocytes de Limulus (LAL), un réactif dérivé des amébocytes de la limule. Le LAL réagit en présence d'endotoxines bactériennes et constitue la base de plusieurs méthodes de test qualitatives et quantitatives.

Figure 4 – Limule polyphemus

Le facteur C recombinant (rFC) offre une alternative sans recours aux animaux pour le dosage des endotoxines bactériennes. La Pharmacopée européenne révisée (Ph. Eur. 2.6.14) introduit le rFC en tant que méthode G, qui entrera en vigueur le 1er janvier 2027.

Méthodes d'essai pour la détermination des niveaux d'endotoxines sur les gants stériles

Pour déterminer le taux d'endotoxines des gants stériles, la surface externe de chaque paire est extraite à l'aide d'eau exempte d'endotoxines pendant 40 à 60 minutes à une température comprise entre 37 °C et 40 °C. L'extrait peut ensuite être centrifugé pour éliminer les particules avant d'être analysé afin de détecter la présence d'endotoxines bactériennes.

Les tests traditionnels de détection des endotoxines bactériennes basés sur le LAL comprennent trois techniques principales :

• Test de gélification : méthode qualitative ou semi-quantitative dans laquelle la présence d’endotoxines entraîne la formation d’un gel.
• Test turbidimétrique cinétique : méthode quantitative qui mesure les variations de turbidité au fil du temps suite à la réaction entre les endotoxines et le réactif LAL.
• Test chromogénique : méthode quantitative mesurant une réaction colorée générée en réponse aux endotoxines.

Le résultat du test est exprimé en unités d'endotoxine (UE) par paire de gants. Conformément à la norme EN 455-3:2023, les gants stériles étiquetés « faible teneur en endotoxines » ne doivent pas contenir plus de 20 UE par paire.

Gants stériles SHIELD Scientific à faible teneur en endotoxines pour environnements critiques

Pour la fabrication de produits pharmaceutiques, la production de dispositifs médicaux implantables et d'autres environnements critiques, le choix de gants stériles pour salles blanches présentant des niveaux d'endotoxines spécifiquement bas peut contribuer à réduire le risque de contamination par les endotoxines.

Le choix des gants doit donc être considéré comme faisant partie de la stratégie globale de contrôle de la contamination (CCS) et de l'approche de gestion des risques qualité (QRM), au même titre que d'autres mesures utilisées pour contrôler la contamination microbienne, particulaire et endotoxinique/pyrogène.

SHIELD Scientific a développé une gamme de gants pour salles blanches en nitrile et en latex présentant différents niveaux de propreté, obtenus grâce à des procédés de lavage à l'eau déminéralisée. La classification DI permet d'identifier ces différents niveaux de propreté

DI – Contrôle de base de la contamination : Gants de salle blanche lavés une seule fois à l’eau déminéralisée, avec une spécification de niveau de particules de

DI+ – Contrôle élevé de la contamination : Gants pour salle blanche lavés trois fois à l’eau déminéralisée, avec une spécification de niveau de particules de

DI++ – Contrôle extrême de la contamination : Gants pour salles blanches lavés plusieurs fois à l’eau déminéralisée, avec une spécification de niveau de particules de

SHIELDskin XTREME™ Les gants stériles pour salles blanches sont conçus pour assurer la maîtrise de la contamination dans les environnements critiques, notamment les environnements de fabrication pharmaceutique soumis aux exigences des BPF. SHIELD Scientific sont testés par lots pour les endotoxines, avec un niveau d'endotoxines spécifié.

Un certificat d'irradiation (CoI) accompagne chaque lot de gants stériles en nitrile et en latex pour salles blanches SHIELD Scientific . Un certificat de conformité (CoC) fournit des données spécifiques au lot concernant les niveaux de particules et d'endotoxines, attestant de la propreté des gants et du contrôle de la contamination.

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