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关于手套

控制无菌洁净室手套上的内毒素污染

注射用药物或植入式医疗器械若被内毒素污染，可能会引起非常严重的患者反应。.

注射液或植入物批次受到内毒素污染，也会给生产商带来重大的经济损失。.

因此，监测无菌洁净室丁腈手套和乳胶手套上的内毒素污染是关键环境（包括植入式医疗器械行业和制药行业）关注的重点。.

什么是细菌内毒素及其影响？

什么是细菌内毒素？

内毒素，又称脂多糖（LPS），是 革兰氏阴性菌外膜的组成成分。革兰氏阴性菌的例子包括大肠杆菌、沙门氏菌、军团菌和奈瑟菌。

图1——革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁

革兰氏阴性菌广泛存在于环境中，包括水体和消化道中。当这些细菌分解或裂解时，会释放内毒素，即使细菌本身不再存活，内毒素也可能仍然存在。.

内毒素污染会造成哪些后果？

细菌内毒素可以激活人和动物的免疫系统，引发炎症反应。根据接触程度的不同，这种反应的严重程度也各不相同，从发热到更严重的全身性反应都有可能。.

发热是内毒素暴露的典型反应之一。因此，细菌内毒素被归类为致热原，即能引起体温升高的物质。.

当内毒素进入血液时，高浓度暴露可能引发严重的全身性炎症反应。因此，对于注射剂和其他可能与血液接触的产品而言，内毒素控制尤为重要。.

在制药行业等关键环境中，内毒素监测至关重要。这在生产药用级水、肠外和注射用药品（包括输液和透析液）以及植入式医疗器械时尤为重要。.

降低洁净室手套上的内毒素水平

内毒素是已知的药品和医疗器械中最常见的致热原来源。.

内毒素是革兰氏阴性菌的膜残留物，广泛存在于环境中。此外， 内毒素对包括伽马射线照射在内的消毒或灭菌方法具有很强的抵抗力。

因此，在进行灭菌之前，应尽可能降低丁腈橡胶和乳胶手套的生物负荷。.

生物负荷是指产品表面或内部存在的活微生物数量。手套生产过程中生物负荷的潜在来源包括：

• 生产过程中使用的原材料和工艺用水。.
• 参与制造过程的操作人员。.
• 手套清洗和包装操作。.

作为 SHIELD Scientific 质量控制流程的一部分， SHIELD Scientific 无菌手套的生物负荷由独立的外部实验室按照 ISO 11737-1 标准进行测试。.

因此，对于关键应用而言，在选择可能导致产品污染的材料和防护设备时，可能需要同时考虑无菌性和内毒素控制。.

无菌性： 对于辐射灭菌手套，必须验证灭菌过程是否达到规定的无菌保证水平 (SAL)。ISO 11137-2 定义了确定达到 10⁻⁶ SAL 所需灭菌剂量的方法。

图 2 – SHIELDskin XTREME™ 无菌手套 PE 袋，带灭菌指示剂

内毒素控制： 灭菌和内毒素控制并非同一概念。灭菌旨在控制活微生物，而细菌内毒素即使在微生物死亡后仍可能残留。因此，在手套生产过程中控制生物负荷和内毒素水平至关重要，包括在灭菌前进行适当的清洗和清洁控制。

为什么控制无菌洁净室手套上的内毒素水平很重要？

无菌性和低内毒素水平是污染控制的两个不同方面。无菌手套经过了经过验证的灭菌工艺，可以控制活微生物，但这并不一定能保证内毒素水平低。.

因此，对于制药企业和植入式医疗器械制造商而言，从原材料到成品，包括洁净室操作人员佩戴的防护设备，整个生产过程中都应考虑内毒素污染问题。.

事实上， 戴手套的手可能直接接触注射液或其容器以及植入式医疗器械。因此，手套可能成为污染源。

图 3 – 操作员佩戴两副（双层手套） SHIELD Scientific 无菌手套更换灌装机针头

标准的丁腈和乳胶一次性手套在完成浸渍和干燥步骤后，仅经过最基本的处理。因此，它们的洁净度可能不符合洁净室应用的要求。灭菌前革兰氏阴性菌的污染可能导致内毒素残留。即使是无菌洁净室手套，仅凭无菌性也无法判断其内毒素水平。.

此外，颗粒物可能成为内毒素的潜在载体。因此，选择颗粒物含量低且可控的洁净室手套有助于降低颗粒物相关内毒素的转移风险，并支持整体污染控制策略。.

因此，选择内毒素含量低（每副≤20 EU，符合EN 455-3:2023标准）的无菌洁净室手套有助于控制内毒素污染。批次检测可提供关于内毒素水平的更多批次特异性信息。.

如何监测无菌洁净室手套的内毒素水平？

无菌手套内毒素污染的监管框架

欧盟药品 生产质量管理规范（GMP）附件1是规范药品生产和控制的主要文件之一。该文件基于 质量风险管理（QRM） 原则，为无菌药品的生产提供指导，旨在防止最终产品受到微生物、颗粒物和内毒素/热原的污染。它还要求生产商实施 污染控制策略（CCS） ，以识别关键控制点并评估污染控制措施的有效性。作为这种基于风险的方法的一部分，当无菌洁净室手套可能成为潜在污染源时，应考虑使用此类手套。

EN 455-3:2023（一次性医用手套 – 第3部分：生物学评价的要求和测试）规定了细菌内毒素的评价要求。内毒素水平以每副手套的内毒素单位 (EU) 表示。对于标有“低内毒素”的无菌手套，每副手套的内毒素含量不得超过 20 EU。测试按照欧洲药典专论 2.6.14 中的细菌内毒素测试方法进行。.

检测细菌内毒素的方法

细菌内毒素检测 (BET) 传统上依赖于鲎变形细胞溶解物 (LAL)，这是一种源自鲎变形细胞的试剂。LAL 在细菌内毒素存在的情况下会发生反应，并为多种定性和定量检测方法提供了基础。

图4 – 美洲鲎（Limulus polyphemus）

重组因子C (rFC) 为细菌内毒素检测提供了一种无需动物参与的替代方法。修订后的欧洲药典2.6.14将rFC作为方法G引入，该方法将于2027年1月1日生效。.

测定无菌手套内毒素水平的检测方法

为了测定无菌手套的内毒素水平，将每副手套的外表面用无内毒素水在 37°C 至 40°C 的温度下提取 40 至 60 分钟。然后将提​​取液离心以去除颗粒，再进行细菌内毒素检测。.

传统的基于鲎试剂的细菌内毒素检测包括三种主要技术：

• 凝胶凝块试验： 一种定性或半定量方法，其中内毒素的存在会导致凝胶形成。
• 动力学浊度试验： 一种定量方法，测量内毒素与 LAL 试剂反应后浊度随时间的变化。
• 显色试验： 一种定量方法，用于测量内毒素引起的颜色反应。

检测结果以每副手套的内毒素单位 (EU) 表示。根据 EN 455-3:2023 标准，标有“低内毒素”的无菌手套每副内毒素含量不得超过 20 EU。.

SHIELD Scientific 低内毒素含量无菌手套，适用于关键环境

对于药品生产、植入式医疗器械生产和其他关键环境，选择具有特定低内毒素水平的无菌洁净室手套可以帮助降低内毒素污染的风险。.

因此，手套的选择应被视为整体污染控制策略 (CCS) 和质量风险管理 (QRM) 方法的一部分， 与其他用于控制微生物、颗粒物和内毒素/热原污染的措施一起考虑。

SHIELD Scientific 开发了一系列丁腈和乳胶洁净室手套，这些手套通过去离子水清洗工艺达到不同的洁净度等级。DI 分类有助于识别这些不同的手套洁净度等级：

DI – 基本污染控制： 洁净室手套，仅需 一次去离子水清洗，颗粒物级别 规格为

DI+ – 高污染控制： 洁净室手套，经 三次去离子水清洗，颗粒物级别 规格为

DI++ – 极致污染控制： 洁净室手套，经 多次去离子水清洗，颗粒级 规格为

SHIELDskin XTREME™ 无菌洁净室手套 旨在支持关键环境中的污染控制，包括符合 GMP 要求的制药生产环境。SHIELD SHIELD Scientific 无菌丁腈和乳胶洁净室手套均经过批次内毒素检测，并符合规定的内毒素水平。

每批 SHIELD Scientific 无菌丁腈和乳胶洁净室手套均附带一份辐照证书（CoI）。合格证书（CoC）提供批次特定的颗粒物和内毒素水平数据，以支持手套清洁度和污染控制的文档记录。.

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